Door Stéphane Daens, MD
Lange tijd waren bepaalde symptomen die vaak werden gemeld door mensen met het hypermobiele Ehlers-Danlos-syndroom (hEhlers-Danlos) of een hypermobiliteitsspectrumstoornis (HSD) moeilijk te verklaren. Vermoeidheid, moeite met langdurig staan, hartkloppingen, concentratie- en geheugenproblemen en het gevoel van‘brain fog’ zijn echter geen incidentele verschijnselen. Dankzij recent onderzoek krijgen we steeds meer inzicht in de onderliggende mechanismen.
POTS en ‘brain fog’: de mechanismen worden langzamerhand meetbaar
Het posturale orthostatische tachycardiesyndroom (POTS) is een vorm van dysautonomie die vaak voorkomt bij hypermobiele patiënten. De ‘brain fog’ die hiermee gepaard kan gaan, is tegenwoordig een belangrijk onderzoeksonderwerp.
Uit onderzoek blijkt dat deze moeilijkheden niet noodzakelijkerwijs wijzen op een algemene afname van de intellectuele capaciteiten. Ze lijken vooral betrekking te hebben op de aandacht, de snelheid waarmee informatie wordt verwerkt, het werkgeheugen en bepaalde uitvoerende functies. Ze kunnen aanzienlijk variëren, afhankelijk van de houding, vermoeidheid en de hemodynamische toestand.
Vooral recent onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van metingen van de cerebrale bloedstroom, Doppler, SPECT en nu ook functionele MRI levert objectieve gegevens op. Bij sommige patiënten met POTS zijn afwijkingen in de cerebrale doorbloeding en in de respons van de hersennetwerken die betrokken zijn bij de autonome regulatie waargenomen. Een in 2026 gepubliceerde studie rapporteert dan ook tegelijkertijd een afname van de cerebrale bloedstroom, veranderingen in bepaalde hersenparameters en een abnormale respons van het centrale autonome netwerk bij verschillende fysiologische stresssituaties.
Uit ander onderzoek blijkt dat een afname van het hartminuutvolume, veranderingen in het CO₂-gehalte, overactivering van het sympathische zenuwstelsel en afwijkingen in de cerebrovasculaire regulatie mogelijk een rol spelen bij deze verschijnselen.
Dat betekent niet dat er één enkel mechanisme is dat de brain fog bij alle patiënten verklaart. Integendeel, het model dat zich aftekent is waarschijnlijkmultifactorieel en omvat in verschillende mate dysautonomie, cerebrale doorbloeding, vasculaire regulatie, vermoeidheid, slaap en mogelijk ook immuun- of ontstekingsmechanismen.
Maar er is een belangrijke verandering gaande:een symptoom dat vroeger voornamelijk door patiënten werd beschreven, wordt geleidelijk aan een fenomeen dat wordt onderzocht en objectief vastgesteld.
MicroRNA’s: een ander perspectief op de biologie van het SED
Een andere bijzonder interessante onderzoeksrichting betreftmicro-RNA’s (miRNA’s). Deze zeer kleine RNA-moleculen produceren niet rechtstreeks eiwitten: ze spelen een rol bij de regulering van de expressie van talrijke genen en kunnen daardoor de werking van hele biologische netwerken beïnvloeden.
Er zijn al afwijkende profielen van bepaalde microRNA’s aangetroffen in fibroblasten afkomstig van patiënten met SED/hypermobiliteit. De mogelijk betrokken signaalwegen hebben met name betrekking op de extracellulaire matrix, de Wnt/β-catenine-signaalweg, ontstekingen en de transformatiemechanismen van fibroblasten. Bij vasculaire SED hebben recente analyses van het transcriptoom en hetmiRN-oomook afwijkingen aan het licht gebracht, met name op het gebied van autofagie, proteostase en mTOR-signalering.
Deze resultaten zijn nogverkennend. Er is momenteel geen gevalideerde ‘microRNA-test’ beschikbaar waarmee hypermobiele SED in de dagelijkse praktijk kan worden gediagnosticeerd, en het zou voorbarig zijn om deze moleculen aan te merken als de oorzaak van SEDh. Ze vormen echter een belangrijk aanknopingspunt om te begrijpen hoe een afwijking in het bindweefsel gepaard kan gaan met veel verdergaande biologische gevolgen.
Dit onderzoek maakt deel uit van een bredere ontwikkeling: genomica, transcriptomica, proteomica en onderzoek naar biomarkers beginnen nieuwe instrumenten te bieden voor de studie van SEDh en aandoeningen uit het hypermobiliteitsspectrum.
SEDh of HSD: een grens die steeds meer ter discussie staat
Een andere belangrijke verandering betreft het onderscheid tussenhypermobiele SED en HSD.
De internationale classificatie van 2017 was van cruciaal belang om de diagnostiek en het onderzoek op één lijn te brengen. Er werd echter een relatief strikte klinische grens getrokken tussen SEDh en HSD, terwijl er momenteel geen gevalideerde biologische marker bestaat waarmee een SEDh kan worden bevestigd of uitgesloten.
Naarmate er meer gegevens beschikbaar komen, blijkt deze grens vandaag de dagminder duidelijk tezijn dan aanvankelijk werd aangenomen. Patiënten die zijn ingedeeld in de categorieën SEDh en HSD kunnen zeer vergelijkbare symptomen vertonen, niet alleen op musculoskeletaal vlak, maar ook wat betreft pijn, vermoeidheid en diverse systemische verschijnselen en comorbiditeiten.
Het internationale onderzoek dat momenteel wordt gewijd aan de herziening van de criteria, is er juist op gericht vast te stellen welke tekenen, symptomen en comorbiditeiten daadwerkelijk het onderscheid tussen deze populaties mogelijk maken. De eerste gegevens wijzen erop datgeen enkel klinisch kenmerk op zichzelf SEDh volledig van HSD kan onderscheiden, en versterken de hypothese van een biologisch en klinisch spectrum met aanzienlijke overlappingen.
Onderzoek naar microRNA’s, genexpressie, eiwitten en de extracellulaire matrix zou ook kunnen bijdragen aan de verdere ontwikkeling van deze classificatie. Deze biomarkers zijn echter nog experimenteel:op dit moment is het nog niet mogelijk om een HSD-patiënt individueel te herclassificeren als SEDh, of omgekeerd.
De diagnose kan dus waarschijnlijk niet langer worden gezien als het louter aflezen van een hypermobiliteitsscore. De Beighton-score blijft nuttig, maar de beperkingen ervan worden erkend en in huidig onderzoek wordt met name gekeken naar aanvullende gewrichtsonderzoeken. De klinische anamnese, systemische verschijnselen, comorbiditeiten en, in de toekomst wellicht, bepaalde biomarkers zouden kunnen bijdragen aan een veel gedetailleerdere karakterisering van patiënten.
Dat is precies de reden waarom de internationale diagnostische criteria uit 2017 momenteel worden herzien. Een nieuwe internationale classificatie wordt aangekondigd voor december 2026.
Het gaat er vandaag dus niet om te beweren dat„SEDh en HSD dezelfde ziekte zijn”: de gegevens laten deze conclusie nog niet toe. Daarentegen wordt het idee van een strikte scheidslijn tussen twee biologisch verschillende populaties steeds meer in twijfel getrokken.
Een belangrijke boodschap: we weten nog niet alles, maar we weten wel al veel meer
We moeten voorzichtig blijven. Veel van deze onderzoeken hebben nog steeds een kleine steekproefomvang en de resultaten moeten door onafhankelijke teams worden bevestigd. Ze bieden nog geen basis voor een definitieve diagnostische biomarker of een behandeling die specifiek gericht is op brain fog.
Maar de wetenschappelijke inzichten veranderen.
Er wordt nu internationaal specifiek onderzoek gedaan naar POTS. De cerebrovasculaire mechanismen achter ‘brain fog’ worden rechtstreeks bestudeerd. Micro-RNA’s, het transcriptoom, de extracellulaire matrix en andere biomarkers openen nieuwe wegen voor onderzoek. Zelfs de manier waarop SEDh en HSD worden gedefinieerd en van elkaar worden onderscheiden, wordt vandaag de dag opnieuw bekeken in het licht van nieuwe inzichten.
Aan de patiënten is de boodschap dus deze: jullie symptomen verdienen het om onderzocht, gemeten en begrepen te worden. Aan de artsen: mechanismen waarover we voorheen alleen maar konden speculeren, komen nu binnen het bereik van wetenschappelijk onderzoek.
De wetenschap heeft nog niet op alle vragen een antwoord. Maar er wordt snel vooruitgang geboekt. Geleidelijk aan worden bepaalde verschijnselen objectief in kaart gebracht, worden bepaalde diagnostische grenzen ter discussie gesteld en worden nieuwe modellen ontwikkeld.
De classificatie geeft de stand van onze kennis op een bepaald moment weer; ze mag niet worden verward met de biologische werkelijkheid, die juist nog steeds door onderzoekers wordt verkend.
Reeds vastgestelde beperkingen: van de Beighton-score naar een bredere biologische visie
Deze ontwikkeling in de kennis leidt er ook toe dat bepaalde historische instrumenten opnieuw onder de loep worden genomen. Al in 2020 wezen we op de beperkingen van een benadering waarbijde Beighton-scoreeen doorslaggevende rol speelt bij de beoordeling van hypermobiliteit. Deze score blijft een nuttig, eenvoudig en reproduceerbaar klinisch hulpmiddel, maar onderzoekt slechts een beperkt aantal gewrichten, geeft op zichzelf geen volledig beeld van de geschiedenis van hypermobiliteit en doet geen recht aan het volledige bindweefselfenotype, noch aan de bijbehorende systemische verschijnselen.
Deze voorzichtigheid lijkt vooral van belang wanneer het gaat om het trekken van een grens tussen SEDh en HSD. Een verschil van enkele punten in een klinische score hoeft niet noodzakelijkerwijs te duiden op een fundamenteel biologisch verschil tussen twee patiënten waarvan de systemische symptomen sterk op elkaar kunnen lijken.
Al in 2020 wezen we erop dat het begrip van het SEDh zich wellicht niet zou mogen beperken tot het zoeken naar één enkele genetische mutatie, en dat er rekening moet worden gehouden met deregulatiemechanismen van de genexpressie, met name de epigenetische mechanismen (Apprivoiser le SED, 2020 en Transforming Ehlers-Danlos Syndrome, 2022).
Het huidige onderzoek naar microRNA’s, het transcriptoom, fibroblasten en de extracellulaire matrix maakt deze kwestie bijzonder actueel. Het onderzoek toont nog geen causaal epigenetisch mechanisme voor SEDh aan en maakt het nog niet mogelijk om microRNA's in de klinische praktijk als diagnostische biomarkers te gebruiken. Het laat echter wel zien hoezeer het klassieke onderscheid tussen „genetische ziekte“ en „geen geïdentificeerde genetische afwijking“ ontoereikend kan zijn om de biologische complexiteit van deze syndromen te beschrijven.
Zo staan verschillende inzichten die enkele jaren geleden werden geformuleerd — de beperkingen van de Beighton-schaal, fenotypische heterogeniteit, het belang van systemische verschijnselen en de mogelijke rol van mechanismen die de genexpressie reguleren — nu centraal in de vraagstukken die in internationaal onderzoek worden onderzocht.
Voorzichtigheid blijft geboden:het feit dat een wetenschappelijke vraag al is voorzien, betekent nog niet dat het achterliggende mechanisme ook daadwerkelijk is aangetoond. Maar de huidige verschuiving in het onderzoek, van een voornamelijk klinische classificatie naar een klinische, moleculaire en functionele karakterisering van patiënten, vormt een belangrijke ontwikkeling.
Zorg goed voor jezelf,
Stéphane Daens en GERSED België